A resposta imune ao SARS-CoV-2, seja natural ou induzida por vacina, produz anticorpos direcionados contra a proteína spike. No caso das vacinas de mRNA, o único alvo molecular é a proteína spike. No caso de infecção natural pelo vírus, a resposta imune é direcionada contra várias proteínas virais, incluindo a proteína spike. Em todos os casos, a proteína do pico é, portanto, crucial. No entanto, o SARS-CoV-2 é um vírus de RNA que sofre muitas mutações , e muitas mutações afetam a proteína spike , o que perturba seu reconhecimento por anticorpos.
A cepa original tornou-se obsoleta
No caso das vacinas de mRNA atuais (“Comirnaty” da Pfizer-BioNtech e “Spikevax” da Moderna), a proteína de pico produzida no vacinado é aquela da cepa de vírus original de 2019 (chamada “Wuhan”). Esta cepa de SARS-CoV-2 tornou-se “obsoleta” porque não circulou por mais de um ano; foi substituído por variantes, incluindo a variante Delta e suas subvariantes, que agora são a maioria em todo o mundo. Acredita-se que a perda de eficácia da vacina seja devida (pelo menos em parte) à estrutura diferente das proteínas de pico das variantes atuais em comparação com a cepa de vírus “Wuhan” original.
O equilíbrio de neutralização / facilitação difere entre as variantes do SARS-CoV-2
A fim de estudar este aspecto crucial para o desenvolvimento de novas vacinas no futuro (a chamada segunda geração), realizamos um estudo sobre as regiões da proteína spike SARS-CoV-2 reconhecidas por anticorpos “neutralizantes” (que bloquear a infecção evitando que o vírus se fixe às células-alvo humanas) e “facilitando” os anticorpos (que, pelo contrário, facilitam a infecção das células pelo SARS-CoV-2 e aumentam a sua infecciosidade de acordo com um fenômeno denominado “ADE”) .
Ao analisar quase um milhão de genomas SARS-CoV-2 descritos no banco de dados de Los Alamos (junho-outubro de 2021), descobrimos que as regiões da proteína do pico reconhecidas por anticorpos “neutralizantes” são altamente variáveis, enquanto as regiões da proteína do pico reconhecidos por anticorpos “facilitadores” são conservados em todas as variantes circulantes atualmente conhecidas. Assim, parece que a evolução do SARS-CoV-2 afetou significativamente o equilíbrio “neutralizante / facilitador”, que agora é a favor da facilitação (fenômeno “ADE”).
Mais precisamente, este estudo de epidemiologia molecular, juntamente com uma análise estrutural de proteínas de pico, indica que o equilíbrio entre anticorpos “facilitadores” e “neutralizantes”em indivíduos vacinados é a favor da neutralização para a cepa inicial do vírus “Wuhan”, bem como para as variantes “alfa” e “beta” do SARS-CoV-2, mas não para o “gama”, “delta”, “lambda Variantes ”e“ mu ”.
Uma nova geração de vacinas
Para não perder tempo nesta corrida global contra a SARS-CoV-2, decidimos pré-publicar nosso estudo em um site de “pré-impressão” dedicado, enquanto o submetemos (em paralelo) para publicação em uma revista científica internacional revisada por pares. . Essa abordagem pode ajudar os pesquisadores a avançar no desenvolvimento de uma nova geração de vacinas eficazes sem efeitos colaterais deletérios no corpo humano.
Esperamos que o desenvolvimento futuro de vacinas leve em consideração esses dados para projetar novas formulações de vacinas adaptadas às variantes emergentes de SARS-CoV-2 (formulações, se possível, sem epítopos ADE na proteína de pico).
Rumo à otimização de vacinas de mRNA?
Um ponto forte das vacinas de mRNA é que elas permitem uma modificação relativamente fácil e rápida da formulação inicial da vacina para levar em conta a evolução da epidemia e certas desvantagens que podem não ter sido levadas em consideração inicialmente.
O fenômeno “ADE” é um caso típico porque, embora seja bem conhecido para vírus animais e muitos vírus humanos, incluindo os coronavírus SARS-CoV-1 e MERS-CoV, alguns cientistas pensaram que o SARS-CoV-2 poderia escapar dessa regra. Na verdade, o feedback inicial sobre a vacinação não revelou nenhum problema de “ADE”, como o encontrado, por exemplo, durante as campanhas de vacinação contra o vírus da dengue.
Nossos resultados fornecem uma explicação para este paradoxo, destacando um papel anteriormente desconhecido da mutação D614G (um resíduo de ácido aspártico substituído por um resíduo de glicina na posição 614 da cadeia de peptídeo de 1273 aminoácidos da proteína spike SARS-CoV-2) neste fuga. Agora que a variante “delta” (e suas sub-variantes) estão bem estabelecidas, parece vital monitorar esses fenômenos “ADE” em um contexto particularmente desfavorável: perda progressiva de imunidade induzida pelas duas doses de vacinas dirigidas contra a proteína spike da cepa viral original “Wuhan”, em face de variantes que, por outro lado, preservaram as regiões reconhecidas pelos anticorpos “facilitadores”.
Nesse contexto, uma dose de 3ᵉ da vacina parece apropriada? Parece que não, com uma relação “benefício / risco” desfavorável.
Seria indicada uma nova formulação de mRNA? Parece que isso é possível em um futuro mais ou menos próximo.
No final, são as agências nacionais de saúde que decidirão, de acordo com as considerações de saúde (e possivelmente não relacionadas à saúde).
* Jacques Fantini é professor de Bioquímica e Biologia Molecular na Universidade de Aix-Marseille. É membro honorário do Institut Universitaire de France (IUF)
* Jean-Marc Sabatier, Diretor de Pesquisa do CNRS e Doutor em Biologia Celular e Microbiologia, afiliado ao Instituto de NeuroFisiopatologia (INP), da Universidade de Aix- Marselha. Editor-chefe das revistas científicas internacionais: “Coronaviruses” e “Infectious Disorders – Drug Targets” (DR)
